? 雜質(zhì)研究的重要性

對于化學(xué)藥物，雜質(zhì)是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，可對藥品的安全性和有效性造成潛在影響，雜質(zhì)研究是質(zhì)量研究中的主要內(nèi)容，也是原料藥工藝研究的重要組成部分，貫穿于藥品研發(fā)、申報(bào)及生產(chǎn)全過程。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)是指在按照經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準(zhǔn)的工藝和原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝或原料帶入的雜質(zhì)，或在貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。

雜質(zhì)研究的目的就是通過對所用物料及終產(chǎn)品（原料藥和制劑）中雜質(zhì)的研究，以及對生產(chǎn)過程中雜質(zhì)的引入、轉(zhuǎn)化和清除過程的研究，了解藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過程，為優(yōu)化、確認(rèn)處方、工藝、包裝盒貯存條件提供支持性信息，并據(jù)此建立藥品質(zhì)量全過程管理計(jì)劃及雜質(zhì)控制策略。

當(dāng)前的審評、審批形勢下，CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）及NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）近期發(fā)布的藥品研究的多個技術(shù)指導(dǎo)原則中，均強(qiáng)調(diào)了雜質(zhì)研究的重要性，CDE針對多個申報(bào)注冊產(chǎn)品的補(bǔ)充研究意見中，都有提到雜質(zhì)研究不夠充分的問題。

? 雜質(zhì)的分類

雜質(zhì)根據(jù)不同的研究目的和控制目標(biāo)等，有多種分類方式，以下所列的雜質(zhì)分類方式適用不同的場景，不同的分類方式之間的雜質(zhì)不具備嚴(yán)格的對應(yīng)關(guān)系。

? 雜質(zhì)的研究和控制

雜質(zhì)識別，雜質(zhì)研究的前提是進(jìn)行雜質(zhì)識別，雜質(zhì)研究需要對各種雜質(zhì)進(jìn)行研究，分別包括異構(gòu)體雜質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)。

異構(gòu)體雜質(zhì)也是有機(jī)雜質(zhì)的一種，對于只有一個手性中心的化學(xué)藥物，只存在一種對映異構(gòu)體；對于多個手性中心的化學(xué)藥物，存在一個對映異構(gòu)體和多個差向異構(gòu)體。

異構(gòu)體雜質(zhì)的研究思路、控制策略與有機(jī)雜質(zhì)相似，依據(jù)異構(gòu)體的產(chǎn)生機(jī)制可分為工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)。對于異構(gòu)體雜質(zhì)，如果有可靠文獻(xiàn)、原研專利或試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，明確該產(chǎn)品中相關(guān)異構(gòu)體雜質(zhì)為工藝雜質(zhì)且不會通過降解途徑產(chǎn)生，可以僅在原料藥中進(jìn)行研究和控制。

有機(jī)溶劑在化學(xué)藥物的工藝過程中可以作為反應(yīng)介質(zhì)，選擇合適的溶劑可以提高反應(yīng)收率或決定藥物的性質(zhì)，如原料藥的晶型、純度和溶解度等。

藥品中溶劑的殘留量水平應(yīng)不高于安全性數(shù)據(jù)可支持的水平，一般參照ICH Q3C限度進(jìn)行控制。需要注意的是，殘留溶劑的研究應(yīng)包含起始物料工藝過程中所用的溶劑，且需要關(guān)注所用溶劑中可能引入的潛在溶劑，如丙酮中可能含有苯。

藥品中的元素雜質(zhì)有多種來源，但是元素雜質(zhì)不能為藥物的有效性提供任何幫助（不包括為了治療作用而特意添加到藥品中的元素），元素雜質(zhì)在藥品中的含量需要被控制在可接受的限度范圍內(nèi)。

ICH Q3D根據(jù)元素的毒性及其在藥品中出現(xiàn)的可能性，將元素雜質(zhì)分為3類，根據(jù)所研究產(chǎn)品的給藥途徑以及工藝過程中有意添加情況，確定需要研究的元素雜質(zhì)，并參照ICH Q3D確定控制限度。

化學(xué)藥物中的有機(jī)雜質(zhì)種類較多，異構(gòu)體雜質(zhì)、殘留溶劑和潛在遺傳毒性雜質(zhì)均屬于廣義的有機(jī)雜質(zhì)，不過因?yàn)槠溲芯扛饔兄笇?dǎo)原則進(jìn)行參照，狹義的有機(jī)雜質(zhì)可以認(rèn)為是藥品標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)（Related Substances）。

有關(guān)物質(zhì)的研究起始點(diǎn)是潛在雜質(zhì)的識別，根據(jù)原料藥合成工藝路線（含起始物料部分）以及試劑、溶劑信息，評估工藝過程中可能出現(xiàn)的潛在雜質(zhì)，以及相關(guān)雜質(zhì)在工藝過程中的潛在轉(zhuǎn)化、消除路徑，制定初步的雜質(zhì)研究方案，結(jié)合工藝開發(fā)過程中的相關(guān)樣品，如購入的多批次起始物料，按照擬定路線完成的多批次中間體和產(chǎn)品，對實(shí)際存在的雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量研究，并對特定雜質(zhì)制定控制限度。

有機(jī)雜質(zhì)中有部分雜質(zhì)具有潛在的遺傳毒性，近年以來審評機(jī)構(gòu)對于遺傳毒性雜質(zhì)的關(guān)注程度日益提高。遺傳毒性雜質(zhì)一般認(rèn)為在較低水平即可造成DNA損傷，進(jìn)而導(dǎo)致DNA突變并因此可能引發(fā)惡性腫瘤的DNA反應(yīng)物質(zhì)。

ICH M7等材料中指出，可用2種互補(bǔ)的QSAR預(yù)測模型進(jìn)行特定化合物的潛在遺傳毒性預(yù)測，對于2種模型均預(yù)測沒有基因突變風(fēng)險(xiǎn)的雜質(zhì)，可以按照一般雜質(zhì)制定控制限度；對于兩種模型預(yù)測有一定致突變風(fēng)險(xiǎn)且經(jīng)過專家回顧分析后仍舊不能排除風(fēng)險(xiǎn)的雜質(zhì)，需要進(jìn)一步進(jìn)行Ames試驗(yàn)或者按照致突變雜質(zhì)進(jìn)行控制。

中國食品藥品檢定研究院的孫百浩、李文龍等人的文章中指出，結(jié)合Derek Nexus和Sarah Nexus軟件的使用，可以有效地幫助制定利伐沙班產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)的研究方案和控制策略。

藥品CMC研究大咖談：化學(xué)藥物的潛在遺傳毒性雜質(zhì)研究（一）

藥品CMC研究大咖談：藥品雜質(zhì)研究的思路與方法（二）

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