中國農藥工業(yè)經(jīng)過(guò)近70 年的發(fā)展，已經(jīng)從仿制國外品種逐漸走向自主創(chuàng )新的道路上來(lái)?？梢灶A計的是為了進(jìn)一步保障我國糧食安全，避免無(wú)藥可用的情況發(fā)生，未來(lái)中國創(chuàng )制農藥鄰域將越來(lái)越活躍。但創(chuàng )制農藥研發(fā)成本與難度是巨大，登記和上市過(guò)程中還會(huì )存在著(zhù)各種各樣的不確定性。同時(shí)隨著(zhù)全球農藥監管層面的趨嚴，也導致創(chuàng )制農藥從研發(fā)至投放到市場(chǎng)的整個(gè)周期被大大拉長(cháng)。

所以在當前情況下，對于一個(gè)創(chuàng )制農藥的投入應全面權衡風(fēng)險與收益，并需要在整個(gè)研發(fā)與上市過(guò)程中建立以風(fēng)險為導向的創(chuàng )制農藥研發(fā)策略。

HQTS漢斯曼法規技術(shù)專(zhuān)家黃超博士在CRAC-HCF 2021峰會(huì )上剖析了創(chuàng )制農藥的研發(fā)與登記時(shí)風(fēng)險評估的重要性，并給企業(yè)提供了評估中關(guān)鍵性難點(diǎn)的應對策略。

創(chuàng )制農藥研發(fā)兩方面的驅動(dòng)力

• 資源和政策層面

• 技術(shù)層面

有效性是創(chuàng )制農藥的基礎

在以風(fēng)險為導向的創(chuàng )制農藥研發(fā)策略中，必須強調有效性是創(chuàng )制農藥的基礎。因為一個(gè)創(chuàng )制農藥的有效性決定著(zhù)它的市場(chǎng)前景，也是創(chuàng )制農藥能否成功上市的基本前提條件

首先創(chuàng )制農藥研發(fā)的根本目的是要淘汰高毒農藥，追求高效、低毒的綠色農藥，所以對于創(chuàng )制農藥，應該充分的明確有效成分的作用靶點(diǎn)與作用機制，這樣才能開(kāi)展系統的抗性分析，延長(cháng)上市后的產(chǎn)品周期。其次在原藥的基礎上，深入的劑型與混劑的開(kāi)發(fā)必不可少，這也包括了確定施藥方式、明確靶標作物與防治對象，并制定合理的GAP。最后最重要的一點(diǎn)是所有新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)都是服務(wù)于市場(chǎng)，在上市之前我們必須對于競品、靶標病害田間為害程度、使用成本、目標作物產(chǎn)量等多種因素做全面評價(jià)，以得出創(chuàng )制農藥準確的市場(chǎng)規模。

安全性是創(chuàng )制農藥研發(fā)與登記的難點(diǎn)

如果創(chuàng )制農藥的有效性得到了必要的驗證，那么在它上市之前的最大的阻礙就是對其安全性的評估，因此安全性評估是創(chuàng )制農藥上市的關(guān)鍵因素，也是農藥登記資料中的核心內容。目前中美歐等國的農藥監管機構都轉向了以風(fēng)險為導向的農藥安全性評估策略，在這種要求下，農藥安全性評估周期長(cháng)、費用高且具有不確定性，而在上市之后，農藥還可能歷經(jīng)“再評價(jià)”等多重考驗。整體而言，對于創(chuàng )制農藥研發(fā)過(guò)程中的安全性評估，應高度重視，并采用以風(fēng)險為導向的策略。

農藥風(fēng)險評估基本概念

觀(guān)看直播回放

農藥風(fēng)險評估框架

放眼全球，各國整體的農藥風(fēng)險評估框架都基本類(lèi)似。整個(gè)風(fēng)險評估體系的基礎是試驗數據，也就是通過(guò)開(kāi)展試驗或獲得數據持有人的授權來(lái)得到風(fēng)險評估所需的基礎數據。這些試驗數據包括了理化、健康毒性、生態(tài)毒性等，以滿(mǎn)足不同國家基本的農藥登記要求。在得到了試驗數據的基礎上，才能進(jìn)行以風(fēng)險為導向的農藥安全性評估，先判斷有無(wú)風(fēng)險，再按各國的要求進(jìn)行相應的風(fēng)險評估，如中國農藥登記所要求的健康、環(huán)境、膳食風(fēng)險等來(lái)評價(jià)危害的程度與發(fā)生的可能性，并給出相應的風(fēng)險管理措施。但一些特殊的毒性效應，如草甘膦的致癌性，目前已被各方利益所糾纏，就會(huì )成為重點(diǎn)評估對象，被要求開(kāi)展一些非常規的試驗作為進(jìn)一步判斷風(fēng)險的依據。

雖然農藥風(fēng)險評估框架構成各國都基本類(lèi)似，但在實(shí)際農藥登記過(guò)程中風(fēng)險評估的組織形式、評價(jià)標準和關(guān)注重點(diǎn)等細節內容都會(huì )依據不同國家的法規要求來(lái)進(jìn)行。但不管怎樣，來(lái)自于理化、健康毒性、生態(tài)毒性、環(huán)境歸趨、殘留等的試驗數據是整個(gè)農藥風(fēng)險評估的核心內容，也是在當前創(chuàng )制農藥登記過(guò)程中最大的費用支出。

合理的試驗數據產(chǎn)生策略：非GLP測試

為了避免創(chuàng )制農藥在登記過(guò)程中開(kāi)展試驗費用投入的盲目性，在開(kāi)展法規所需的GLP測試之前，可以通過(guò)必要且合理的一些非GLP測試來(lái)初步明確登記風(fēng)險，并進(jìn)一步促進(jìn)后續的登記決策。

對于非GLP測試，可選擇的方法比較多，主要分為計算機模擬（in silicon）、體外測試（in vitro）和體內測試（in vivo）等。在農藥安全性評估方面，這些試驗方法的綜合運用可以對關(guān)鍵的健康毒性、生態(tài)毒性、環(huán)境行為、代謝物及ADME等方面進(jìn)行預測或模擬。但這些非GLP測試的實(shí)施在專(zhuān)業(yè)技術(shù)能力的要求是非常高的，整體而言需要綜合運用各種方法，并形成決策性論斷用以明確后續的登記風(fēng)險，當然在這一方面農化企業(yè)也可以與國內的科研機構展開(kāi)深入的合作。

合理的試驗數據產(chǎn)生策略：GLP測試

一旦非GLP的測試表明創(chuàng )制農藥品種能通過(guò)初步的安全性評估，那么為了符合法規要求，下一階段則需要開(kāi)展基于GLP測試的安全性評估，這包括了健康毒性、生態(tài)毒性、環(huán)境行為/環(huán)境歸趨、殘留定義與大田殘留等方面的試驗內容。

對于創(chuàng )制農藥來(lái)說(shuō)，GLP測試的安排策略首先是解析法規要求，并適當運用豁免條件，選擇合理的測試內容，進(jìn)行分級評估。特別是對于已有的非GLP測試結果推斷出的難點(diǎn)，在GLP測試階段也需要重點(diǎn)評估。

同時(shí)，為了保證創(chuàng )制農藥產(chǎn)品風(fēng)險可接受，也應依據GAP信息明確暴露場(chǎng)景，進(jìn)行風(fēng)險預判，從而將產(chǎn)品的使用風(fēng)險限定在合理范圍。

最后一種策略則是對于me-too/me-better等創(chuàng )制農藥來(lái)說(shuō)的，由于這些創(chuàng )制農藥與已登記農藥具有結構相似性，我們可以通過(guò)對已登記產(chǎn)品的數據資料進(jìn)行完整分析，從而推斷出創(chuàng )制農藥的數據要求，甚至也可以通過(guò)數據架橋的方式減免部分的登記資料。

還需要注意的是，由于GLP測試費用高昂，但由于目前中國尚未加入OECD組織，不同國家間數據互認存在較大的難度，為了提高登記數據包的利用率，登記目標國家的選擇尤為重要。為了降低全球整體的登記成本，也可以選擇一些國內有較強實(shí)力的實(shí)驗室來(lái)產(chǎn)生能部分滿(mǎn)足要求的數據資料。

創(chuàng )制農藥安全性評估中三個(gè)關(guān)鍵性難點(diǎn)的應對策略

致突變與致癌性評估

因為創(chuàng )制農藥的致突變與致癌性評估費用高昂且周期長(cháng)，所以對于這一節點(diǎn)的數據要求，建議的策略則是在非GLP測試階段充分運用in silicon和in vitro技術(shù)。其中in silicon方法包括了(Q)SAR、交叉參照或者基于計算化學(xué)的親電性評估，當前的這些方法的綜合性運用已有極高的可靠性與準確度。一旦非GLP測試的結果表明初步符合登記要求，當進(jìn)入正式登記流程后，應依據法規要求開(kāi)展相應基因毒性的in vitro和in vivo試驗。最后一個(gè)階段是需要綜合解析各項試驗結果，開(kāi)展系統的毒理學(xué)評估。特別是當長(cháng)期試驗表明創(chuàng )制農藥具有非基因毒性致癌性時(shí)，還需要進(jìn)一步深入的病理學(xué)分析，來(lái)判斷致癌性的發(fā)生是否與人體安全性相關(guān)，以及具體的危害分類(lèi)又該如何設定，這些關(guān)鍵的毒理學(xué)評估論斷將決定著(zhù)最終創(chuàng )制產(chǎn)品能否滿(mǎn)足登記要求。

蜜蜂或其他授粉動(dòng)物毒性

隨著(zhù)各國農藥法規的趨嚴，蜜蜂或其他授粉動(dòng)物毒性已是創(chuàng )制農藥在生態(tài)毒性方面各國重點(diǎn)關(guān)注的部分。對于該部分，中國、歐盟與美國均有明確的規定，而創(chuàng )制農藥一旦在實(shí)際使用場(chǎng)景下此風(fēng)險不可接受將很難滿(mǎn)足這些國家的登記要求。但這項試驗費用相對較低，所以對于創(chuàng )制農藥來(lái)說(shuō)應在研發(fā)階段盡早明確其對其蜜蜂等的毒性效應，以供決策并避免登記的盲目性

創(chuàng )制農藥的殘留定義

由于此項試驗內容涉及同位素檢測，一方面，相關(guān)代謝/降解試驗周期長(cháng)、難度大且費用高昂；另一方面，代謝物的生成、毒性與環(huán)境行為也較難預測，所以在整個(gè)創(chuàng )制農藥安全性評估過(guò)程中，這一部分很難通過(guò)低成本的非GLP測試來(lái)做初步?jīng)Q策并規避風(fēng)險。以歐盟法規中對于殘留定義的確定流程為例，該工作的完成應具備極高的綜合能力，需要同時(shí)結合殘留分析與毒理學(xué)評估兩方面的內容。就整體策略而言，即要解析法規要求，適當運用豁免條件，也要選擇能力的實(shí)驗室進(jìn)行合理的試驗設計與分析，還要綜合運用毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）、Read-Across、(Q)SAR等方法對代謝物的毒性進(jìn)行初期判斷，并基于毒理學(xué)家的建議結合適當的試驗方法評估代謝物的毒性效應，來(lái)最終確定相關(guān)代謝物及殘留定義。

總結與展望

• 應以風(fēng)險為導向對創(chuàng )制農藥的安全性進(jìn)行評估

• 抓住政策紅利，加速創(chuàng )制生物農藥的登記上市

• 創(chuàng )制農藥的研發(fā)應具備系統性思維，同時(shí)關(guān)注有效性與安全性規避不確定性